打開魚油受體調(diào)控生命健康的“盲盒”

“吃魚會變聰明？”近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、良渚實驗室張巖教授團隊與山東大學(xué)孫金鵬教授、馮世慶教授、于曉教授合作揭示了不同脂肪酸引發(fā)Omega-3魚油受體產(chǎn)生下游特定信號譜圖的機制。該項研究讓“吃魚能夠變聰明”有了科學(xué)的解釋。

3月3日，國際期刊《科學(xué)》在線發(fā)表了該項合作成果。聯(lián)合團隊通過3年聯(lián)合攻關(guān)，成功從原子分辨率水平解析了5種不同類型的脂肪酸和人工合成激動劑TUG891分別刺激Omega-3魚油受體形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的精細三維結(jié)構(gòu)，詳細闡釋了Omega-3魚油受體識別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸的模式，進而揭示了不同脂肪酸引發(fā)Omega-3魚油受體產(chǎn)生下游特定信號譜圖的機制。

    識別受體被激活反應(yīng)

Omega-3脂肪酸是一類人體不能合成但卻對身體十分有益的營養(yǎng)物質(zhì)。臨床研究表明，服用該類脂肪酸能夠起到健腦強腦、調(diào)節(jié)血壓、減少炎癥甚至降脂等作用。魚類特別是深海魚類就含有豐富的Omega-3脂肪酸。

Omega-3脂肪酸因有利于人體健康，成為科學(xué)家關(guān)注的對象。神奇之處就在于，很多其他類型的脂肪酸攝入過多會導(dǎo)致肥胖、糖尿病、高血壓等代謝類疾病，而Omega-3脂肪酸與它們的差別是非常細微的，可謂“失之毫厘，差之千里”。因此，揭示不同脂肪酸作用差異背后的根本機制，成為一個重要的科學(xué)難題。

在人體中，游離脂肪酸是關(guān)鍵的能量來源，也是調(diào)節(jié)許多代謝過程的重要信號分子。脂肪酸分為飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，又因含雙鍵的不同分為單不飽和脂肪酸（含1個雙鍵）和多不飽和脂肪酸（含1個以上的雙鍵）。

魚油中的Omega-3脂肪酸是一種多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等小分子。因Omega-3脂肪酸在促進健康和降低疾病風(fēng)險方面的巨大作用，科學(xué)家們一直在研究它的結(jié)構(gòu)功能和作用機理。

早期研究發(fā)現(xiàn)，Omega-3脂肪酸要想在人體里發(fā)揮作用，需要一個幫手，即Omega-3魚油受體。該物質(zhì)屬于人體中最龐大的膜蛋白家族——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，具有促進胰島素敏化、刺激GLP-1分泌和控制脂肪生成等多種作用。它可以識別包括Omega-3脂肪酸在內(nèi)的多種飽和與不飽和長鏈脂肪酸。受體被激活后可以與多種下游效應(yīng)物偶聯(lián)，再引發(fā)相應(yīng)的細胞響應(yīng)和生理作用。

“不同的脂肪酸激活Omega-3魚油受體的效果不同，如同開一個‘盲盒’，其中只有某些不飽和脂肪酸對人體有益?！睆垘r說。

因為GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定，而且長鏈脂肪酸分子非常相似，長久以來很難被捕捉，更不用說如何辨別，科學(xué)家們一直沒有掌握不同脂肪酸觸發(fā)不同激活效應(yīng)的原理。

要打開“盲盒”就要練就“火眼金睛”。張巖團隊一直專注細胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機制研究和精準調(diào)控手段設(shè)計，發(fā)展了基于冷凍電鏡的GPCR結(jié)構(gòu)藥理學(xué)，在國際上首次獲得了GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，從而實現(xiàn)從原子層面解析生命接收信息、處理信息和編譯信息的過程。

    揭秘受體蛋白調(diào)控機理

Omega-3魚油受體如何識別不同的飽和、不飽和脂肪酸以及合成化合物？雙鍵在自然界中普遍存在，哺乳動物是否有一個既定的系統(tǒng)識別這些雙鍵修飾？如果存在，單鍵和雙鍵的區(qū)別如此細微，如何精細調(diào)控受體蛋白，并轉(zhuǎn)化為特定的生物信號傳導(dǎo)？

帶著這些疑惑，張巖團隊和合作者對Omega-3魚油受體展開研究。團隊選取了5種不同的脂肪酸及合成化合物作為配體，以O(shè)mega-3魚油受體識別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸及其與Omega-3魚油受體偏向性信號的聯(lián)系作為研究切入點。

在良渚實驗室冷凍電鏡設(shè)施的幫助下，團隊不斷優(yōu)化樣品制備和計算方法，克服重重阻礙，最終“看清楚”了魚油分子不同類型的配體。團隊發(fā)現(xiàn)，不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸都能打開Omega-3魚油受體。張巖解釋，導(dǎo)致不同結(jié)果的奧秘就在于單鍵和多鍵如不同鑰匙的齒紋，在鎖芯中的打開方式不同，因此雖然打開的是同一把鎖，但走進的卻是不同的世界。

論文第一作者、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院毛春友博士說：“Omega-3魚油受體響應(yīng)不同配體的信號刺激時，可以介導(dǎo)多種下游效應(yīng)G蛋白的信號通路，而不同G蛋白在介導(dǎo)受體下游的不同功能中起關(guān)鍵作用?！?/P>

團隊發(fā)現(xiàn)，不同的不飽和脂肪酸有不同的雙鍵排布組合，與Omega-3魚油受體中芳基氨基酸的特定組合產(chǎn)生相互作用，或者與其他氨基酸產(chǎn)生特定疏水作用，這對確定下游信號傳導(dǎo)譜圖至關(guān)重要。

    揭示構(gòu)象變化傳遞路徑

不同鑰匙開同一把鎖，打開了截然不同的世界，后續(xù)又將如何發(fā)展？

研究團隊通過結(jié)構(gòu)分析、分子動力學(xué)模擬和突變篩選，進一步揭示了連接配體口袋中配體識別與不同效應(yīng)G蛋白募集相關(guān)的構(gòu)象變化的傳遞路徑。

張巖表示，每個信號的編譯處理是不同的，接收到不同的信號時便會發(fā)出不同的指令，走向不同的道路。為此，研究團隊通過功能性實驗，證明了Omega-3脂肪酸之所以有益，是因為增加了一條指令，讓原本可能朝著其他方向走去的信號“轉(zhuǎn)身”通往有益于代謝的道路。

目前，一些企業(yè)已經(jīng)開發(fā)出了含有Omega-3脂肪酸的保健產(chǎn)品，將在促進兒童智力發(fā)育、幫助老年人降血脂、降膽固醇和預(yù)防心血管疾病等方面發(fā)揮積極作用。

“未來，浙大團隊將充分調(diào)動學(xué)科交叉的優(yōu)勢，開展更優(yōu)‘鑰匙’的設(shè)計?！睆垘r表示，團隊將繼續(xù)揭秘調(diào)控生命健康的秘密武器，希望不久的將來能發(fā)現(xiàn)更多更好的“魚油”和“鑰匙”，助力打開通往長壽健康快樂的大門。

《中國教育報》2023年03月20日第7版